En 1308, commandés par leur Grand Maître Foulques de Villaret, les Chevaliers conquirent Rhodes, où ils resteront pour 214 ans, et construiront la seule forteresse contre l'Islam. A Rhodes, les Chevaliers étaient souverains, frappaient la monnaie, et après la suppression des Chevaliers Templiers, ont reçu leur immense patrimoine et leurs vastes possessions par les décisions du Pape Clément V, exprimé dans sa Bulle "Vox in Excelso" du 23 Mars, 1312.

 

De cette façon, l'Ordre, de plein droit et "de facto", devint souverain. Cette souveraineté, universellement reconnu, demeure constamment inviolable, même après la perte de Rhodes et de Malte.

L'île a été remplie d'églises, d'écoles, de commerces, d'hôtels entourés d'imposants travaux de fortification, antique chefs-d'œuvre du génie militaire de l'époque. Son hôpital confortable, joyau de l'art gothique, est devenu célèbre dans toute l'Europe. Le Grand Maître Villeneuve  réorganisa l'Ordre et rassembla des gens qui parlaient huit langues différentes. Les Chevaliers vivaient et prenaient leurs repas ensemble dans leurs demeures, modestement appelé Auberges.

En 1344, les galions de l'Ordre, soutenu par la flotte de la "Ligue Chrétienne", a conquis Smyrne et y resta jusqu'en 1402, quand ils ont été submergés par une horde de Mongols.

En 1440, dix-huit grandes galères Turques attaquèrent sans succès le port bien fortifié de Rhodes. Ils y reviendront quatre ans plus tard, sans succès, grâce au courage des 18.000 défenseurs de l'île guidé par les Chevaliers de l'Ordre.

En 1453, après la perte de Constantinople, les Turcs envahirent l'Europe menaçant de détruire non seulement le Christianisme, mais aussi ce que le Christianisme représentait en termes de civilisation. A partir de ce moment, les actions de l'Ordre devinrent de plus en plus rapides et décisives pour contenir la vague islamique qui envahissait l'Europe, menaçant de balayer des siècles d'histoire et d'annuler le patrimoine idéologique que le christianisme avait élevé en valeurs universelles.

En 1480, le Grand Maître Pierre d'Aubusson dû faire face à 100.000 hommes infidèles naviguant dans 150 navires. La bataille fut terrible, des milliers d'hommes ont été tués ou blessés des deux côtés, parmi eux le beau-frère du Sultan Mahomet II. Finalement, les Chevaliers vainquirent leurs ennemis qui battirent en retraite vers leur camp pris de panique. Pierre d'Aubbusson fut nommé Cardinal.

Le nouveau Grand Maître était Philippe de Villiers. Pendant ce temps le Christianisme était déchiré par l'hérésie de Luther et par le schisme d'Henri VIII.

Le 24 Juin 1522, la flotte du Sultan de Constantinople, Soliman le Magnifique, commandée par Mustafa Pacha, menaçait la côte de Rhodes avec 700 navires et 200.000 hommes, opposés seulement par 5.000 soldats entraînés et de quelques milliers d'insulaires armés commandés par les Chevaliers. Le siège commença le 26 Juillet. La bataille fut extrêmement violente et le Sultan, craignant d'être vaincus, retira ses troupes. Sur les 650 Chevaliers de la croix octogonale blanche seulement quatre sont restés indemnes!

Mais une trahison fit perdre sa valeur à leur victoire: le Chancelier de l'Ordre, le portugais Amaral, qui détestait de Villiers parce qu'il avait été préféré à lui comme Grand Maître, informa le Sultan sur le point faible de la défense. Le siège repris et les Chevaliers continuèrent à résister avec succès. Le traître fut identifié, forcé d'admettre son méfait, dégradé et condamné à l'ignominie.

Au bout de six mois, le Grand Maître, qui n'espérait plus la victoire, dicta ses conditions de paix au Sultan, qui admirait le malheureux courage des Chevaliers et le 24 Décembre 1522 accepta la capitulation et leur accorda l'honneur des armes. Les églises ne seront pas profanées, les insulaires seront libres de s'en aller, et les chevaliers seront autorisés à emporter leurs archives et trésors. Les 160 Chevaliers survivants des 650 initialement établi à Rhodes et 5.000 habitants de Rhodes, s'en allèrent.

Le 2 Janvier 1523, à cinq heures du matin, les survivants quittèrent Rhodes. Le convoi se composait de trois galères, St. Mary, Sainte-Catherine et Saint-Jean, suivie par le galion St. Bonaventure, par 11 grands navires et 14 petits. Le Grand Maître fut le dernier à monter à bord.

La perte de Rhodes, une fois de plus, émis des doutes sur l'existence même de l'Ordre en raison de l'absence d'un siège permanent. Avec la chute de Rhodes tous les espoirs du Christianisme s'effondraient et le Croissant de lune flottait sur la mer Méditerranée.

Ce fut un moment tragique, mais l'Ordre n'a pas baissé pavillon. Le 30 Avril 1523, le douloureux convoi arriva à Messine. Les sièges provisoires de l'Ordre furent Civitavecchia, Viterbo, Nice et Villafranca/Villefranche.